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Krankheitsbeschreibung und genetische Diagnostik

Krankheitsbeschreibung der Zapfen-Stäbchen-Dystrophie ( ZSD )

Von Michael Emmerich
Stand Mai 2017

Häufigkeit

In Deutschland sind schätzungsweise 2.000 Menschen (Einer von 40.000) von der Zapfen-Stäbchen-Dystrophie betroffen. Vermutlich ist die Anzahl jedoch höher, da eine präzise Differenzierung zum Krankheitsbild Morbus Stargardt von verschiedenen Augenärzten nicht erfolgt. Die ZSD tritt meist bis zum 20. Lebensjahr in Erscheinung, kann sich aber auch erst später bemerkbar machen, in Einzelfällen erst nach dem 50. Lebensjahr.

Typischer Krankheitsverlauf

Die Bezeichnung Zapfen-Stäbchen-Dystrophie ist der Oberbegriff für eine Gruppe von Erkrankungen, die sich symptomatisch und in den Untersuchungsergebnissen sehr stark ähneln. Sie wird durch krankhafte Veränderungen in verschiedenen Genen verursacht, die bei einer genauen Betrachtungsweise zu sehr unterschiedlichen zellulären und funktionellen Störungen führen. Wesentliche gemeinsame Merkmale sind ein zentral beginnender Sehverlust und eine lang anhaltende Funktionalität des äußeren Gesichtsfeldes. Bei der ZSD kommt es bereits am Anfang zu einem starken Verlust der Sehschärfe, der zu frühen Einschränkungen in der Lebensweise führen kann. Im weiteren Verlauf schreitet die ZSD mit variabler Schnelligkeit voran und kann auch innerhalb einer Familie unterschiedlich verlaufen. Der Name „Zapfen-Stäbchen-Dystrophie“ gibt bereits einige Aufschlüsse über die Erkrankung. Die Zapfen werden als Erstes benannt, da sie bei diesem Krankheitsbild am stärksten betroffen sind. Sie haben ihre höchste Dichte im Sehzentrum (Makula), so dass es bereits mit Krankheitsbeginn zu einem schnellen Verlust der Sehschärfe und der Lesefähigkeit kommt. Auch wird es problematisch Gesichter zu erkennen. Weiterhin kommt es zu zentralen Gesichtsfeldausfällen (Zentralscotome), die es dem Betroffenen unmöglich machen anvisierte Objekte zu sehen. Da die Stelle des schärfsten Sehens verloren geht, kommt es häufig zum Augenzittern (Nystagmus) oder einer Fehlstellung der Augen (Strabismus). Durch den zunehmenden Verlust der Zapfen treten Störungen bei der Anpassung an verschiedene Lichtverhältnisse auf, es kommt zu einer erhöhten Blendempfindlichkeit, welche das Sehen bei hellem Licht bedeutend beeinträchtigt. Die drei verschiedenen Zapfentypen (rot, grün, blau) der Netzhaut vermitteln auch das Farbsehen, das häufig früh gestört ist. Da die Stäbchen zu Beginn der Erkrankung kaum betroffen sind, ist das Sehen in der Dämmerung noch gut möglich. Erst im späteren Verlauf werden auch die äußeren Bereiche der Netzhaut und damit die Stäbchen betroffen.

Dokumentation des Krankheitsverlaufs

Folgende Untersuchungsmethoden können für eine aussagekräftige Dokumentation des Krankheitsverlaufs zum Einsatz kommen:

Sehschärfebestimmung, Ganzfeld-Elektroretinogramm (ERG), multifokales Elektroretinogramm (mfERG), Perimetrie (Gesichtsfeldmessung), Fundusautofluoreszenz, Optische Kohärenztomografie (OCT) und Fundusfotografie.

Der Betroffene sollte hinterfragen, ob ihm Kopien der erhobenen Befunde ausgehändigt werden. Die Befundkopien sollte er selbst aufbewahren, zum Beispiel in einem eigenen Befundordner, da die Untersuchungsergebnisse nur eine begrenzte Zeit archiviert und bei einem Arztwechsel Doppeluntersuchungen vermieden werden können. Darüber hinaus ist eine aussagekräftige Verlaufsdokumentation unter anderem von Bedeutung, damit bei zukünftigen Behandlungen eine bessere Beurteilung des Behandlungsergebnisses vorgenommen werden kann.

Elektrophysiologische Untersuchungen und Differentialdiagnostik

Um eine Differenzierung von anderen ähnlichen Augenerkrankungen zu erreichen, ist neben der Identifizierung der genetischen Ursache durch eine humangenetische Diagnostik, der elektrophysiologische Befund hilfreich. Die Untersuchung der Netzhautmitte (Makula) im multifokalen ERG zeigt bereits früh eine Verminderung oder ein Fehlen der Zapfenantworten im gesamten Bereich. Im Ganzfeld-ERG sind zunächst die zapfenabhängigen (photopischen) Reizantworten vermindert, bis hin zum vollständigen Erlöschen. Später sind auch die stäbchenabhängigen (skotopischen) Reizantworten reduziert oder erloschen.

Typischer augenärztlicher Befund

Am Anfang der Erkrankung deuten häufig nur die veränderten elektrophysiologischen Ergebnisse (multifokales ERG oder Ganzfeld-ERG) auf das Vorliegen einer ZSD hin. Erste sichtbare Zeichen sind Pigmentveränderungen im Bereich der Makula und eine verstärkte Einlagerung von Lipofuszin. Im weiteren Verlauf breiten sich diese Veränderungen je nach Progression bis in die äußeren Bereiche der Netzhaut aus und es kann zur Bildung von dunkelbraunen bis schwarzen Stoffwechselablagerungen (Knochenkörperchen) kommen. Weiterhin können Gefäßverengungen der Netzhaut auftreten, die nach heutigem Kenntnisstand nicht ursächlich für die ZSD sind. Auch ist ein Schwund (Atrophie) des Pigmentepithels und der Aderhaut, die für die Ernährung der Sehzellen wichtig sind, festzustellen. Dies kann in späteren Stadien dazu führen, dass im Zentrum der Netzhaut die Pigmentepithelschicht nicht mehr vorhanden ist. Darüber hinaus ist die Papille (Austrittstelle des Sehnervs aus dem Augapfel, welche im Gesichtsfeld den Blinden Fleck verursacht) in frühen Stadien häufig, vor allem temporal (auf der Schläfenseite) blass, was auf einen Funktionsverlust des Sehnervs hindeuten kann.

Pathomechanismus und humangenetische Diagnostik

Der Begriff „Dystrophie“ sagt aus, dass es sich bei dieser Erkrankung um eine angeborene langsam fortschreitende Zerstörung des Gewebes handelt. Diese pathogenen Veränderungen führen zu Störungen in der Signalübertragung und zu Veränderungen des Aufbaus sowie der Funktion der Photorezeptoren und dem retinalen Pigmentepithel. In anderen Fällen kommt es zu einer Fehl- oder Nichtbildung von Proteinen oder zu Störungen im Stofftransport. Die Folge ist eine vorzeitige Apoptose (ein Selbstmordprogramm der Zelle), durch die die Zellen der Netzhaut absterben. Hierbei werden Enzyme in der Zelle freigesetzt, die das Zellinnere und das Erbmaterial zerlegen. Die Zelle schrumpft bis auf einen kleinen dichten Körper zusammen und wird dann von aktivierten Fresszellen beseitigt.

Derzeit sind 40 Gene bekannt, in denen krankhafte Veränderungen (Mutationen) eine ZSD auslösen können:

ABCA4, ACBD5, ADAM9, AIPL1, C21orf2, C2orf71, C8orf37, CABP4, CACNA1F, CACNA2D4, CDHR1, CEP290, CERKL, CNGA3, CNGB3, CNNM4, CRB1, CRX, CYP4V2, GNAT2, GUCA1A, GUCY2D, KCNV2, PCYT1A, PDE6C, PDE6H, PITPNM3, POC1B, PROM1, PRPH2, RAB28, RAX2, RDH5, RGS9, RGS9BP, RIMS1, RPGR, RPGRIP1, SEMA4A, TTLL5

Je nachdem welches dieser Gene krankhaft verändert ist, werden sehr unterschiedliche Zellfunktionen gestört, die nach einiger Zeit zum Absterben der Netzhautzellen führen. Das bedeutet, dass die ZSD durch die Vielzahl der genetischen Ursachen sehr differenziert betrachtet werden muss und Empfehlungen oder Therapieentwicklungen nur für eine ganz bestimmte Form der ZSD zutreffen. Diese Differenzierung kann aber nur dann erfolgen, wenn durch eine humangenetische Diagnostik der verursachende Gendefekt gefunden werden konnte. Weiterhin gibt der genetische Befund Auskunft über die Wahrscheinlichkeit der Vererbung. Insbesondere für die Familienplanung könnten hier wichtige Hinweise gegeben und Ängste genommen werden. Die Kosten werden in der Regel von den gesetzlichen Krankenkassen getragen, der Augenarzt oder der Hausarzt kann eine entsprechende Überweisung ausstellen.

Die Vererbung ist in den meisten Fällen autosomal-rezessiv. Es kommt aber auch eine autosomal-dominante oder x-chromosomale Vererbung vor.

Therapie und Prävention

In den letzten Jahren wurden in der Netzhautforschung enorme Fortschritte erzielt, die eine Behandlung der ZSD immer wahrscheinlicher werden lassen. Dadurch ist nicht nur die Anzahl der Überlegungen wie eine Behandlung erfolgen könnte erheblich gewachsen, sondern auch die Anzahl und Vielfalt der klinischen Studien. Welche davon in einigen Jahren für den ZSD Patienten hilfreich sein könnten, ist zur Zeit nicht vorauszusehen und bedarf einer sehr differenzierten Betrachtung. Während in der Regel stammzellbasierte Therapieentwicklungen für mehrere Netzhauterkrankungen denkbar sind, ist dagegen zum Beispiel die Genersatztherapie nur für Patienten mit Defekten in einem bestimmten Gen geeignet. Das bedeutet, dass es unter anderem zukünftig auch Behandlungsmöglichkeiten geben wird, die nur für eine einzige Form der ZSD erfolgsversprechend sind. Zu nennen wäre hier das aufgrund seiner Häufigkeit im Fokus stehende ABCA4 Gen.

Diese hoffnungsvollen Aussichten sollten jedoch nicht Anlass für eine abwartende und passive Lebensweise sein, sondern den optimistischen Umgang mit der Erkrankung stärken.

Zur aktuellen Information zum Stand der Therapieentwicklung empfiehlt sich:

Hilfreich ist darüber hinaus auch eine Registrierung in verschiedenen Patientenregistern.

My Retina Tracker : https://translate.google.de/translate?hl=de&sl=en&u=https://www.myretinatracker.org/&prev=search 

Als ZSD Patient gut informiert zu sein ist heute wichtiger denn je . Auch wenn es zur Zeit noch keine wirksame Therapie gibt, können präventive Maßnahmen einen wichtigen Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung nehmen. So wurde in Tierversuchen nachgewiesen, dass vor allem ultraviolettes und kurzwelliges blaues Licht die Netzhaut schädigen können. Aus diesem Grund sollten ZSD Patienten ihre Augen verstärkt vor hellem Sonnenlicht schützen. Darüber hinaus ist es wichtig die Netzhaut auch vor dem schädlichen Blaulichtanteil zu schützen, der von LED Leuchten und von Flachbildschirmen abgestrahlt wird. Da bei vielen ZSD Patienten vermehrt Lipofuszin eingelagert wird, das insbesondere auf blaues Licht toxisch reagiert, sollte dieser Aspekt nicht außer acht gelassen werden. Zusätzlich wird der schädigende Effekt verstärkt, wenn der Betroffene bedingt durch seine Seheinschränkung längere Zeit dicht vor Flachbildschirmen sitzt. Hier kann das tragen von Kantenfiltergläsern einen wichtigen Schutz bieten. Weiterhin sollte die ergänzende Einnahme von Vitamin A über die empfohlene Tagesdosis hinaus, zum Beispiel in Form von Nahrungsergänzungsmitteln oder Nahrung mit sehr hoher Vitamin A Konzentration, wie Schweineleber unterbleiben, da dies die Sehfähigkeit schädigen kann.

Sie können auch durch eine gesunde Lebensführung einen wichtigen Beitrag leisten, indem Sie eine verstärkte Bildung freier Radikale vermeiden. Versuchen sie Stress zu vermeiden, trinken Sie nicht übermäßig Alkohol, rauchen Sie nicht und ernähren Sie sich gesund. Hier sollten Gemüsesorten mit einem hohen Lutein- und Zeaxanthingehalt wie Grünkohl und Mais Ihren Speiseplan regelmäßig beinhalten.

 

Diese Krankheitsbeschreibung wurde noch nicht fachlich geprüft.

Genetische Diagnostik

Der enorme Wissenszuwachs seit der Entschlüsselung des menschlichen Genoms, hat die Netzhautforschung in vielerlei Hinsicht beflügelt. Einen wesentlichen Anteil leistet hierbei das Fachgebiet der Genetik, in dem die Funktion und Bedeutung sowie die krankheitsverursachenden Mechanismen der einzelnen Gene erforscht werden. Damit dies jedoch möglich wird, muss die genetische Information, die in unseren Chromosomen enthalten ist übersetzt werden.
Die relativ neue Untersuchungstechnologie mit dem Namen “Next-Generation Sequencing”, kurz NGS genannt, hat inzwischen diese Übersetzungsarbeit revolutioniert und ermöglicht im Gegensatz zum vorher angewendeten Sanger-Verfahren jetzt die parallele Sequenzierung aller wichtigen Bereiche des Genoms. Dadurch ist es möglich, viele Gene in sehr kurzer Zeit kostengünstig zu untersuchen.
Allerdings ist die Auswertung des Buchstabencodes nach wie vor eine große Herausforderung. Jeder Mensch trägt zahlreiche Veränderungen in seiner DNA, die ihn von anderen Menschen unterscheiden. Um zu einer klaren Aussage zu kommen, muss erst herausgefunden werden, welche dieser Veränderungen eine Erkrankung verursacht und welche keine Auswirkungen hat. Inzwischen gibt es hierfür riesige frei zugängliche Datenbanken die ständig aktualisiert und vervollständigt werden. Trotzdem erfordert die Bewertung der gefundenen Veränderungen zurzeit den größten Arbeitsaufwand.
Inzwischen konnten die Kosten so weit reduziert werden, dass die genetische Untersuchung von den gesetzlichen Krankenkassen getragen wird.
Am 1.7.2016 wurde für gesetzlich versicherte Patienten im EBM (einheitlicher Bewertungsmaßstab) der Bundeskassenvereinigung eine Abrechnungsmöglichkeit für NGS-Gen Panel geschaffen, was für die Diagnosestellung bei erblich bedingten Netzhautdystrophien ein großer Gewinn ist. Das Volumen der Kassenleistung beträgt bis zu 25 KB. War die Suche nach dem verursachenden Gen erfolglos, kann ein erneuter Antrag gestellt werden.